Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO

ALIAmidi: acronimo creato e coniato dal Nobel Dr.ssa Rita Levi Montalcini per "Autacoid Local Inflammation (oppure Injury) Antagonism". Inibire la degranulazione mastocitaria (Vestibulodinia, Vulvodinia, Allodinia etc.).

La mia compilazione sull'argomento:

La riduzione del mastocita iperattivo è un’altra promettente linea di intervento. L’inibizione può essere ottenuta attraverso:
a)farmaci che riducano la degranulazione del mastocita, come la amitriptilina, che accanto all’azione centrale ha mostrato un’azione antalgica periferica grazie alla inibizione appunto della degranulazione mastocitaria (McKay, 1993; Mariani, 2002);
b)sostanze da applicare sul vestibolo vaginale, con un leggero massaggio, due-tre volte al giorno. Fra queste è prezioso un gel a base di aliamidi (Jaggar et al., 1998; Farquahar-Smith et al., 2002), appositamente studiato per ridurre l'iperattivazione del mastocita, e quindi l'infiammazione e l'iperstimolazione delle terminazioni nervose del dolore.
È stata dimostrata la riduzione della produzione di NGF da parte del mastocita, grazie all’azione antagonista delle ALIAmidi sui recettori cannabinoidi (CB2) del mastocita stesso (Malan et al., 2002).
Fonte: LA VESTIBOLITE VULVARE E IL DOLORE CRONICO, Graziottin A., Cic Edizioni Internazionali.

La vasta gamma di mediatori mastocitari rendono queste cellule capaci di influenzare le funzioni emodinamiche locali (mediante amine vasoattive), come anche di attivare cellule del sistema nervoso (a es mediante il nerve growth factor [NGF]), del sistema immunitario (mediante alcune citochine) e cellule residenti (ad es. mediante il fibroblast growth factor [FGF] ). Grazie alla loro reattivita' e al loro pleiotropismo i mastociti si comportano dunque da “sensori” e da “effettori” nei processi di reattività tissutale. D’altra parte, per gli stessi motivi, l’iper-attivazione mastocitaria gioca un ruolo importante nelle molteplici manifestazioni cliniche associate a determinati processi citolesivi e infiammatori (a es.: iper-algesia, edema, ecc.).

Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO Vulvovaginite_e_balanopostite

Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO Vulvovaginite

Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO Balanoposite

Le foto: vulvovaginite e balanopostite, sono tratte dall’Atlante di dermatologia della Vulva e del pene , Pompeo Donofrio e al. Dermo Ed. 2002 - Napoli. Lo schema è tratto da Levi Montalcini R. et al. TINS V.19:514-519

Nel loro insieme queste nuove conoscenze indicano che i mastociti rivestono un ruolo di primaria importanza nelle difese locali, e al tempo stesso che la loro attivazione può rappresentare il vero elemento di priming nella risposta immuno-infiammatoria. Le conoscenze oggi disponibili suggeriscono come strategie farmacologiche ingrado di perseguire la strada della modulazione mastocitaria, possano fornire, particolarmente a livello dermico e mucosale, prospettive del tutto nuove per un efficace controllo dei fenomeni iper-reattivi tissutali. È il caso della nuova tecnologia biologica ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism) scoperta e messa a punto, nella metà degli anni ‘90, da ricercatori italiani con la supervisione scientifica del Premio Nobel per la Medicina professoressa Rita Levi Montalcini. Le ALIAmidi, famiglia di nuove molecole biologiche alla quale appartiene l’Adelmidrol, sono sostanze in grado di controllare, a livello distrettuale gli stati disreattivi tissutali agendo, per via recettoriale, con i sistemi di controllo espressi dalla membrana cellulare del mastocita e, oggi si sa, anche del cheratinocita. Le ALIAmidi infatti, interagendo con un recettore mastocitario ne bloccano la degranulazione impedendo l’innescarsi di tutti i fenomeni fin ora descritti che sono alla base degli stati di iperreattività mucocutanea.
Dal punto di vista clinico tale molecola, attualmente disponibile sotto forma di gel per uso locale, trova indicazione in tutte le patologie genitali, più sopra già elencate, caratterizzate da uno stato di iperreattività in assenza di uno stato infettivo. Risulta estremamente utile nel controllo di prurito, bruciore, stati infiammatori aspecifici con alterazioni della cheratinizzazione sia a livello balano-prepuziale che a livello delle mucose genitali femminili.
Fonte: www.lapelle.it/dermatologia/vulvovaginite.htm

Il gel alle ALIAmidi commercializzato di cui si parla è il Saginil, ad alcune ha portato giovamento, ad altre ha aumentato il fastidio. La "biotecnologia" è molto utile, sarebbe auspicabile da aprte delle ditte produttrici di tali sostanze creare una formulazione priva di alcohol (!), conservanti e qualsiasi altro additivo chimico - fattore di rischio "Agenti chimici" >> https://www.vulvodiniapuntoinfo.com/?pid=3

Personalmente, al 3° giorno di applicazione ho avuto un fastidio tale da non poterlo più applicare. Mi auguro di cuore si possa creare una formulazione libera da agenti irritanti, questa è una sfida che spero venga accolta e messa in opera. C'è da aggiungere, per la dovuta precisione, che la vulvodinia È caratterizzata proprio da un'alterata percezione degli stimoli e che quindi qualsiasi sostanza applicata, anche se con un INCI totalmente verde, può dare reazioni spropositate.

Chi coglie la sfida di creare un gel alle ALIAmidi totalmente green INCI? Lo compreremmo tutte! Carpe diem! Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO 442907

Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO 442907

Il Sistema Pelvico e la sua dinamica fisiologica

La biochimica funzionale dell'area pelvica appare sempre più, in una prospettiva integrata, come il motore di un vero e proprio “Sistema Pelvico” complesso e dinamico in grado di passare con fulminea rapidità da efficienti stati stazionari ad altrettanto efficienti stati di straordinaria attività e di potente reattività (Brumovsky, 2009).

Questa peculiare caratteristica dinamica richiede rapidissima ed efficace coordinazione capace di rendere stabile un sistema altamente mobile, senza con questo limitare in alcun modo le delicate funzioni biologiche alle quali gli organi pelvici, e tutto il Sistema Pelvico nel suo complesso, sono destinati.

Una coordinazione di questo tipo, dalla quale dipendono, oltre alla salute ed alla qualità della vita dell'individuo, la fondamentale funzione riproduttiva, non può certo essere realizzata al di fuori di uno stretto ed articolato controllo del Sistema Nervoso (Malykhina, 2007).

Una coordinazione di questo tipo, dalla quale dipendono, oltre alla salute ed alla qualità della vita dell'individuo, la fondamentale funzione riproduttiva, non può certo essere realizzata al di fuori di uno stretto ed articolato controllo del Sistema Nervoso (Malykhina, 2007). Ed in effetti appare ormai centrale, dai dati che emergono dalla ricerca biomedica più avanzata, l'interazione funzionale tra mastocita e nervo periferico (Bauer, 2000) nel garantire la efficace coordinazione e contrastare così le conseguenze dei numerosi stimoli, esogeni ed endogeni, che tendono continuamente ad alterare la risposta adattativa di tessuti ed organi dello straordinario Sistema Pelvico (Liang, 2007).

Gli ureteri, la vescica, il colon-retto, le gonadi, gli sfinteri nella donna e nell'uomo; l'utero, la vagina, il vestibolo, la vulva nella donna; la prostata, le vescicole seminali, i dotti deferenti, il pene nell'uomo, sono gli attori principali di una rappresentazione che dinamicamente anima il Sistema Pelvico e in cui fattori endogeni ed esogeni (ormonali, circolatori, infettivi, dismetabolici, psicogeni) irrompono in scena, in modo improvviso, violento e travolgente, interessando, direttamente o indirettamente, tutti o gran parte degli attori.

Il Sistema Nervoso vigila sulla scena attraverso una rete periferica di fibre ortosimpatiche e parasimpatiche -sia pregangliari che postgangliari- di fibre motrici somatiche e di fibre sensitive; tale rete, straordinariamente ramificata, sensibile e dotata di grande plasticità (Mawe, 2009), partendo dal midollo spinale, pervade il Sistema Pelvico in ogni sua componente in modo da captare tempestivamente -quasi si trattasse di una raffinatissima “copertura radar“- ogni segnale, fisiologico, parafisiologico o francamente patologico, che si generi in scena. I nervi pelvici (ipogastrici, splancnici, pudendi) che innervano gli organi pelvici formando circuiti condivisi, canalizzano in continuo, in senso ascendente e discendente, informazioni sensoriali provenienti dai maggiori organi pelvici o ad essi diretti (Berkley, 2005a).

Un raffinato sistema di modulazione dei segnali provenienti dai tessuti, definito “sensitizzazione periferica”, viene messo in atto dal Sistema Pelvico ricorrendo alla funzione dei mastociti residenti nei tessuti, in modo tale che le terminazioni nervose presenti siano in grado di adattare la propria soglia di discriminazione del segnale tissutale (Nicol, 2007; Patapoutian, 2009). A loro volta i mastociti impegnati nelle interazioni con le terminazioni nervose, possono contare su un delicato quanto fondamentale meccanismo recettoriale di modulazione inibitoria locale, denominato “meccanismo ALIA” (Autacoid Local Injury Antagonism), in grado di mantenere la reattività della cellula e quindi la sua risposta degranulatoria, entro limiti fisiologici (Facci,1995; Levi Montalcini, 1996; Jack, 1996; Re, 2007).

Il Sistema Pelvico e la sua dinamica patologica

La condivisione dei sistemi di innervazione tra gli organi pelvici chiarisce perché quando uno degli organi viene aggredito da noxae patogene, nel Sistema Pelvico si instauri un processo di pelvic cross-organ sensitization che comporta il trasferimento dello stimolo dall'organo pelvico aggredito ad organi adiacenti (Berkley, 2005b; Brumovsky, 2009).

Molti fattori, inclusi danni alle strutture nervose, infiammazione neurogenica, alterazione dello stato ormonale, iperalgesia periferica, disordini metabolici e altre condizioni patologiche possono influenzare questo drammatico processo (Malykhina, 2007; Tariverdian, 2007).

Un esempio emblematico di pelvic cross-organ sensitization, valido per molte altre analoghe situazioni a carico di differenti organi pelvici, è quello che si instaura tra il colon-retto e la vescica urinaria e che spiega in larga parte l'altissima e ben nota comorbidità evidenziata in clinica tra differenti patologie pelviche: nel caso specifico, tra la Sindrome del Colon Irritabile (IBS) e la Cistite Interstiziale (IC/PBS) (Ustinova, 2006; Christianson, 2007).

La pelvic cross-organ sensitization influenza il dolore pelvico (Rudick, 2007) ed è inoltre considerato fattore importante nell'insorgenza del dolore pelvico cronico (CPP) anche di natura idiopatica (Pezzone, 2005).

Infiammazione neurogenica nel Sistema Pelvico e Dolore Pelvico Cronico (CPP)

Il feedback nervoso discendente in risposta ad uno stimolo nocivo afferente e ad infiammazione di organi pelvici ha un forte impatto sia sul Dolore Pelvico, soprattutto in fase acuta, che sulla eventuale e conseguente insorgenza, persistenza e distribuzione del Dolore Pelvico Cronico (CPP), una vera e propria patologia a sé stante che affligge più del 15% della popolazione (Porpora, 1999; Zondervan, 2001; Moldwin, 2002; Mehik, 2003; Giamberardino, 2008; Pontari, 2008).

Lo stress e l'ansia, attraverso la liberazione di CRH (Corticotropin Releasing Hormone) ipotalamico, giocano inoltre un ruolo amplificatorio altamente significativo in questo complesso meccanismo patogenetico del Dolore Pelvico Cronico presumibilmente inducendo espressione del recettore vanilloide TRPV1 a livello di tessuti pelvici come la mucosa colonica (Black, 2002; Van Den Wijngaard, 2009).

Nei meccanismi di insorgenza sia del Dolore Pelvico sia del Dolore Pelvico Cronico un ruolo fondamentale viene giocato dal mastocita tissutale (Konno, 2003; Larsen, 2008). Questa cellula, normalmente deputata a garantire il mantenenimento dell'equilibrio omeodinamico dei tessuti di organi pelvici, se stimolata in maniera agonista da stimoli nervosi sovra-massimali, risponde degranulando, in maniera non più controllata, mediatori mastocitari (istamina, serotonina, NGF, VEGF, angiogenina, FGF, TNFα, altre citochine infiammatorie, neurochine, citochine anti-infiammatorie, molecole di adesione, proteasi, ecc.) che finiscono per determinare una eccessiva attivazione degli stipiti cellulari con i quali interagiscono e in alcuni casi un vero e proprio danno cellulare e tissutale; ne consegue iper-reattività dei tessuti pelvici coinvolti (Barbara, 2004; Barbara, 2006; Rao, 2008; Cremon, 2009).

Nel Sistema Pelvico risulta inoltre di grande interesse il ruolo giocato dal mastocita tissutale iper-reattivo sia nei processi di neo-innervazione sensitiva, sia in quelli di neo-angiogenesi. La neo-innervazione da parte delle piccole fibre (C, Aδ), evidenziata da tempo a livello pelvico e ritenuta fattore principale delle iperalgesie distrettuali (Anaf, 2002), è oggi considerata potenzialmente un indice diagnostico precoce in determinate patologie pelviche come la endometriosi (Al-Jefout, 2009; Bokor, 2009); la neo-angiogenesi viene attualmente considerata una conseguenza del rilascio mastocitario di VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) (Lee, 2008) e, del tutto recentemente, dell'angiogenina, una proteina dotata di potente attività angiogenetica e ribonucleolitica implicata, tra l'altro, nella crescita tumorale (Kulka, 2009).

Insorge in tal modo infiammazione neurogenica tissutale (Wesselmann, 2001) caratterizzata da vasodilatazione arteriolare, extravasazione di plasma, con conseguente edema, nonchè attivazione di linfociti T extravasati ed esacerbazione dello stress ossidativo pelvico (Jasmin, 2000; Potts, 2003; Agarwal, 2005; Gupta, 2006; Augoulea,2009).

Si determina inoltre un incontrollato rilascio di NGF dal mastocita con conseguente sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive e neo-innervazione sensitiva (Leon, 1994; Lowe, 1997; Chuang, 2001; Bielefeldt, 2006; Polineto, 2009), oltre a incontrollato rilascio di FGF (Fibroblast Growth Factor) che induce attivazione e proliferazione di fibroblasti ed insorgenza di aderenze post-operatorie (Xu, 2002; Alpay, 2008; Wieseman, 2008).

Ne conseguono, poi, in molti casi, danni al parenchima tissutale del derma e delle mucose degli organi interessati ed in particolare a livello del distretto vulvo-vestibolo-vaginale nella donna e a livello balano-prepuziale nell’uomo (Anglana, 2003).

La iper-reattività del mastocita può venire ulteriormente amplificata dalla coesistenza di altri stimoli agonisti (neurogenici, immunogenici, psicogenici, ormonali, da stress ossidativo, batterici, micotici, virali, traumatici) che raggiungono il tessuto coinvolto.

In sostanza si innesca un meccanismo perverso che tende inevitabilmente ad auto amplificarsi e a cronicizzare anche in funzione di un progressivo aumento esponenziale di cellule mastocitarie che si verifica nel sito di infiammazione (Okayama, 2006; Anaf, 2006; D'Cruz, 2007).

L'intervento farmacologico di modulazione inibitoria locale del mastocita

La farmacologia biologica sviluppata da Epitech Group nel rispetto degli equilibri omeodinamici compartimentali, punta primariamente al controllo dell'iper-reattività del mastocita responsabile degli stati di alterata reattività dei tessuti pelvici innervati (Aloe, 1993; Facci, 1995).

La fine coordinazione intersistemica che sottende la soglia di reattività compartimentale prevede che nessun componente strutturale coinvolto diventi stimolo prevalente o silente. Le più moderne ed avanzate tecniche biologiche hanno chiarito natura e meccanismi dell'antagonismo che si oppone all'eccesso degranulatorio mastocitario, per la regolazione dei livelli di mediatori mastocitari prodotti e liberati.

Con la tecnologia biologica ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism), scoperta dai ricercatori di Epitech Group ed applicata a livello farmacologico, è oggi possibile modulare gli eccessi degranulatori mastocitari, al fine di mantenere e/o ripristinare una normale reattività compartimentale (Levi Montalcini, 1995; Jack, 1996; Iuvone, 2008).

La scoperta delle ALIAmidi, la nuova famiglia di molecole fisiologiche, di natura N-acilamidica, rende oggi disponibili al Medico innovativi strumenti farmacologici adatti al controllo e/o al ripristino dell'equilibrio omeodinamico tissutale nel Sistema Pelvico (Rice, 2003).

Tra queste, le molecole dimostratesi di maggiore interesse sono risultate, per uso sistemico, la Palmitoiletanolamide sotto forma micronizzata (Calabrò, 2009; Indraccolo, 2009; Iuvone, 2009), e per uso topico -dermico e mucosale- l'Adelmidrol (De Filippis, 2009; Anglana, 2009).

A seconda dell'utilizzo farmacologico, le ALIAmidi possono essere somministrate, nelle varie formulazioni disponibili sia per uso sistemico che per uso topico in associazione con differenti molecole dimostratesi sinergiche rispetto all'obiettivo che il Medico intende perseguire.

Fonte: http://www.epitech.it/scripts/sys/pagina.php?pagina_id=28

Gli episodi di iper-reattività mucocutanea, innescati da stimoli immunogenici, neurogenici o meccanici di varia natura, - così frequenti nell'apparato genitale femminile con differenti sintomatologie nelle differenti fasi della vita -, si presentano spesso indipendenti dalla presenza di infezioni attive o pregresse a carico del tratto genito-urinario. Al contrario è la stessa iper-reattività mucocutanea, sostenuta dal mastocita ulteriormente sensibilizzato dagli ormoni sessuali femminili -, a facilitare l'impianto di stati infettivi ed infiammatori cronici e recidivanti, come risultante di una alterazione locale delle proprietà di barriera e della responsività immune mucocutanea.

Le vulviti da contatto e da reazioni di iper-sensibilità nella donna adulta, le vestiboliti vulvari, le vulvodinie pre-menopausali e quelle disestetiche post-menopausali, le vulvovaginiti infettive e non, quelle ricorrenti o cicliche, rappresentano tutte condizioni caratterizzate da stati di iper-reattività mucocutanea anche sessualmente trasmessi - associati frequentemente ad edema, ad arrossamenti degli epiteli vulvovaginali e vulvari, a quadri epiteliali paracheratosici o ipercheratotici, a disestesie ed iperalgesie localizzate. In particolare la dispareunia associata alla vestibolite vulvare cronica quest'ultima per troppo tempo considerata di origine psicogena ed oggi finalmente classificata a tutti gli effetti tra i “Sexual Pain Disorders”, rappresenta un caso eclatante di dolore neuropatico sostenuto dalla iper-reattività mucocutanea distrettuale.

In tutte queste condizioni l'approccio proposto con Saginil gel prevede, come intervento prioritario, la normalizzazione del comportamento secretorio mucocutaneo per contrastare l'innesco e l'amplificazione della sequela di eventi tissutali (eritema, edema, prurito, iperalgesia, discheratosi, richiamo di cellule della linea bianca) che caratterizzano lo stato pre-infiammatorio o francamente infiammatorio a livello locale. La tecnologia biologica ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism), infatti, mediante l'uso di molecole ALIAmidiche, consente di intervenire efficacemente sulla reattività mucocutanea sia in termini di riduzione dei mediatori pro-infiammatori, sia modulando il comportamento secretorio del mastocita mucocutaneo deputato, tra l'altro, al controllo del dolore neuropatico.

Fonte: http://www.epitech.it/scripts/sys/pagina.php?pagina_id=29

Ancora, un’alterata reattività mucocutanea può essere sessualmente trasmessa, per esposizione a livelli anomali di mediatori pro-infiammatori e pro-infettivi presenti nelle secrezioni del partner.

Fonte: http://www.epitech.it/scripts/sys/pagina.php?pagina_id=30

POLIDATINA

La polidatina, glucoside --> apri spoiler

Spoiler:

naturale del resveratrolo, è una sostanza vegetale; il resveratrolo (3,5,4'-triidrossi-trans-stilbene) è un fenolo non flavonoide rinvenuto nella buccia dell'acino d'uva, a cui è attribuita una probabile azione antitumorale, antiinfiammatoria e di fludificazione del sangue, che può limitare l'insorgenza di placche trombotiche. Il resveratrolo (trans-resveratrolo) è una delle fitoalessine prodotte naturalmente da parecchie piante, in difesa da agenti patogeni quali batteri o funghi. Il resveratrolo è efficace nelle patologie cutanee a eziologia multifattoriale, specie se presente una componente infiammatoria, per la sua capacità di inibire la perossidazione lipidica, di chelare gli ioni metallici e di agire come radical scavenger. Inoltre, il resveratrolo è noto essere coinvolto in eventi metabolici cellulari come la sintesi degli eicosanoidi e il metabolismo lipidico e infine ha dimostrato di avere attività antinfiammatoria, vasorilassante, antiproliferativa e estrogenica.

(modificato da Wikipedia, grassetto mio)

Quindi si concorre a contrastare la degranulazione mastocitaria indotta da stress ossidativo.

La polidatina, come il suo aglicone, determina un effetto di regolazione sul sistema immunitario in quanto ha effetto modulante sull'attivazione, differenziazione e proliferazione dei linfociti T, correlato a un'azione modulante sulla produzione di citochine da parte dei linfociti CD4 e CD8.

Palmitoiletanolamide (PEA)

La PEA è un costituente fisiologico delle cellule e si trova in elevate concentrazioni nel tuorlo d’uovo e nell’olio di soia. E’ definita come aliamide, ovvero un’amide a effetto ALIA, acronimo di Autacoid Local Inflammation (oppure Injury) Antagonism.

Esistono situazioni in cui la capacità del mastocita di rispondere a stimoli agonisti risulta sovraespressa, che si esplica attraverso la liberazione di macromolecole ad elevata potenzialità proinfiammatoria, algogena e pruritogena (per es. citochine, amine vasoattive, enzimi proteolitici, bradichinina, istamina). Le aliamidi esercitano un’azione antagonista di natura locale nei confronti dell’infiammazione, modulando la reattività mastocitaria.

La PEA possiede effetti cannabinergici, anche se sembrerebbe non interagire direttamente con i recettori CB1 e CB2. L’effetto cannabinergico sarebbe dovuto alla sua capacità di agire come substrato per il FAAH (lipasi per le amidi degli acidi grassi), riducendo in tal modo la liberazione di acido arachidonico – e, quindi, la sintesi di prostaglandine (effetto antinfiammatorio) – e garantendo una maggiore disponibilità di anandamide (endocannabinoide).

https://www.vulvodiniapuntoinfo.com/t39-pelvilen-e-normast

Palmitoiletanolamina o Palmidrol

Amidi di acidi grassi,29 naturalmente presenti nel regno 30 animale e vegetale, il cui capostipite è la Palmitoiletanolamina o Palmidrol. Nei mammiferi, si 31 rinvengono in diversi tessuti, dove sono prodotte e rilasciate da cellule neuronali, immuno-infiammatorie e cutanee.32 A differenza di altri mediatori endogeni- generalmente immagazzinati all’interno di vescicole –le aliamidi vengono prodotte al bisogno,33 cioè in risposta a stimoli potenzialmente dannosi, 34,35 al fine di proteggere il tessuto e limitare l’eccessiva propagazione delle risposte infiammatorie e del dolore.36,37

ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism) è l’acronimo coniato dal gruppo di ricerca del premio Nobel Rita Levi Montalcini per definire il meccanismo con cui agiscono in 38,39 natura le aliamidi. Tali sostanze modulano la degranulazione mastocitaria, probabilmente attraverso l’attivazione di un recettore 40-42
espresso dai mastociti. Attraverso questo meccanismo, le aliamidi controllano gli eventi a valle della degranulazione mastocitaria, primi fra tutti l’iper-reattività infiammatoria e il prurito.
Mediante il controllo della degranulazione mastocitaria, le aliamidi limitano la propagazione della cascata infiammatoria e diminuiscono la sensitizzazione nervosa.

Dermatite atopica pediatrica
In uno studio clinico condotto presso la Clinica Dermatologica dell’Università di Catania, 16 su 20 pazienti (80%) pervengono a guarigione completa dopo 4 settimane di trattamento con un’emulsione contenente Adelmidrol (2%). Il follow-up a 4 settimane non evidenzia ricadute.
Micali G et al., J Am Acad Dermatol. 2006; 54(3)Suppl: AB11250.

Bibliografia
29. Jack D. ALIAmides: a new approach to the treatment of
inflammation. Drug News Perspect. 1996; 9:93-8
30. Schmid HH, Schmid PC, Natarajan V. N-acylated
glycerophospholipids and their derivatives. Prog Lipid Res.
1990; 29:1-43
31. Schmid HH, Berdyshev EV. Cannabinoid receptor-inactive N-
acylethanolamines and other fatty acid amides: metabolism
and function. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.
2002; 66:363-76
32. Bisogno T, Maurelli S, Melck D, et al. Biosynthesis, uptake,
and degradation of anandamide and palmitoylethanolamide
in leukocytes. J Biol Chem. 1997; 272:3315-23
33. Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF. Inactivation of
N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals
multiple mechanisms for the biosynthesis of
endocannabinoids. Biochemistry. 2006; 45:4720-6
34. Berdyshev EV, Schmid PC, Dong Z, Schmid HH. Stress-
induced generation of N-acylethanolamines in mouse
epidermal JB6 P+ cells. Biochem J. 2000; 346 Pt 2:369-74
35. Darmani NA, Izzo AA, Degenhardt B, et al. Involvement of the
cannabimimetic compound, N-palmitoylethanolamine, in
inflammatory and neuropathic conditions. A review of the
available pre-clinical data and first human studies.
Neuropharmacology. 2005; 48:1154-63
36. Di Marzo V. Biochemistry and pharmacology of fatty acid
amides - effects on inflammation, pain and pruritus and new
perspectives in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther.
2006; 29 Suppl 1:2-4
37. Re G, Barbero R, Miolo A, Di Marzo V. Palmitoylethanolamide,
endocannabinoids and related cannabimimetic compounds
in protection against tissue inflammation and pain: Potential
use in companion animals. Vet J. 2007; 173:23-32
38. Aloe L, Leon A, Levi-Montalcini R. A proposed autacoid
mechanism controlling mastocyte behaviour. Agents
Actions. 1993; 39:146-9
39. Levi-Montalcini R, Skaper SD, Dal Toso R, Leon A. Nerve
growth factor: from neurotrophin to neurokine. Trends in
Neurosci. 1996; 19:514-520
40. Facci L, Dal Toso R, Romalnello S, et al. Mast cells express a
peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to
a anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad
Sci USA. 1995; 92:3376-80
41. Samson MT, Small-Howard A, Shimoda LM, et al. Differential
roles of CB1 and CB2 cannabinoid receptors in mast cells. J
Immunol. 2003; 170:4953-62
42. Stander S, Schmelz M, Metze D, et al. Distribution of
cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve
fibers and adnexal structures in human skin. J Dermatol Sci.
2005; 38:177-88

Fonte: Innovet

Psiconeuroendocrinoimmunologia dermatologica (PNEI dermatologica)

La Ricerca ha da tempo dimostrato che la nostra pelle e le nostre mucose rappresentano inattesi organi target per numerosi segnali neuroendocrini, neurotrofici, neurotrasmettitoriali e neuropeptidergici, generati il più delle volte all'interno dei rispettivi tessuti e dotati di uno straordinario impatto sulla biologia di questi fondamentali e straordinariamente diffusi organi, nella salute e nella malattia.

Il riconoscimento, ormai acquisito, che pelle e mucose condividono con il sistema nervoso un comune alfabeto molecolare capace di attivare l'intenso colloquio tra stipiti cellulari appartenenti a differenti sistemi tissutali e, nel contempo, coinvolgono congiuntamente il sistema immune con l'obiettivo di disporre di delicati inputs regolatori inter- sistemici, rappresenta l'inizio di una vera e propria rivoluzione nelle Scienze degli epiteli, rispetto a quanto finora noto sui meccanismi di funzionamento di cute e mucose. Come conseguenza, emerge una nuova branca delle Dermoscienze, la psiconeuroendocrinoimmunologia dermatologica (PNEI dermatologica) - in grado di esplorare e valutare le “brain-skin connections”, confrontando ed utilizzando le conoscenze disponibili in tema di neurobiologia, neuroimmunolo- gia e neuro farmacologia della pelle e delle mucose (Scapagnini U. et al, 1990) (Arck P.C. et al, 2006).

Tra le cellule del sistema immune coinvolte in meccanismi di regolazione degli equilibri intersistemici, un ruolo fondamentale va riconosciuto al mastocita, una cellula del sistema immune, considerata oggi il vero “direttore d'orchestra” in grado di mantenere a livelli adeguati l'equilibrio omeodinamico tissutale a fronte degli stimoli multipli che tenderebbero continuamente ad alterarlo; allo stesso mastocita è stata, altresì, pienamente riconosciuta la responsabilità di orchestrare il processo di infiammazione neurogenica che insorge quando determinati stimoli, esogeni e/o endo geni, arrivano a superare, localmente, i limiti della risposta adattativa (Kinet JP. 2007) (Arck P., 2006) (Heib V. et al, 2008) (Metz M. et al, 2009).

In sostanza il mastocita agisce da efficiente e velocissima “stazione di collegamento” tra sistema nervoso - centrale e periferico-, sistema micro vascolare, sistema endocrino e sistema immunologico: questa cellula rappre senta, in sostanza, il core delle “brain-skin connections” e quindi il core della PNEI dermatologica.

In questa luce il mastocita, a partire dai primi anni '90, diviene bersaglio ideale per approcci farmacologici tesi a ripristinare il corretto equilibrio omeo- dinamico, in presenza di stimoli agonisti sovra-massimali (Levi Montalcini R. et al 1996). Vengono, ad esempio, chiariti i rapporti molecolari e funzionali tra mastociti e stress con la dimostrazione che ormoni dello stress, come il CRH (Corticotropin Releasing Hormon) ipotalamico viene riconosciuto uno dei più potenti trigger di attivazione mastocitaria a livello della cute (Theoharides TC. 2002).

La scoperta del meccanismo fisiologico di regolazione inibitoria locale del mastocita (meccanismo ALIA Autacoid Local Injury Antagonism) che, lungi dal “bloccare” questa delicata cellula, ne garantisce la normale reattività di per sè essenziale per la vita stessa dei tessuti, apre la porta all'era della farmacologia di modulazione della reattività tissutale, particolarmente rilevante nel campo delle Dermoscienze (Facci L. et al, 1995). La nuova classe di molecole attive sulla infiammazione neurogenica attraverso la modulazione inibitoria del mastocita, le ALIAmidi, frutto della Ricerca italiana promossa da Epitech Group in collaborazione con Scienziati di grande reputazione internazionale, consente oggi la realizzazione, sia in Italia che all'estero, di strumenti farmacologici altamente innovativi (De Filippis D. et al, 2008) .

Contemporaneamente, dall'inizio degli anni 2000, lo straordinario sviluppo delle conoscenze sul sistema endocanna- binoide e sul connesso sistema endovanilloide, seguito alla scoperta dell'Anandamide, fornisce conferme ed approfondimenti di grande valore sui meccanismi di azione regolatori -cellulari, recettoriali, molecolari e nucleari - di molecole, come le ALIAmidi, costituenti innovative opportunità terapeutiche nel settore della farmacologia di modulazione in Dermo-scienze. (Birò T.et al 2009) (Di Marzo V., 2008)

E in effetti questa enorme mole di nuove conoscenze modifica sostanzialmente il modo di considerare molte delle più diffuse patologie della cute e degli annessi come la dermatite atopica, la psoriasi, la dermatite seborroica, il prurigo nodularis, il lichen planus, l'orticaria cronica, l'alopecia aerata, il prurito sine materia, la rinite allergica, tutte situazioni patologiche nelle quali l'infiammazione neurogenica mastocita-indotta, derivante da alterazione della “brain skin connection”, appare fenomeno comune e dominante ad elevato significato eziopatogenetico. (Arck P. et al, 2006) (Knelling M.et al, 2009).

L'infiammazione neurogenica mastocita-indotta gioca inoltre un ruolo molto importante nel favorire la diffusione - a livello della pelle, del complesso ungueale nonchè di mucose orali e nasali- di fenomeni infettivi batterici e micotici (Knelling M.et al, 2009) (Ito T. et al, 2005) (Walsh L J., 2003) (Vliagoftis H., 2005).

Di straordinario interesse il ruolo del mastocita e dell'infiammazione neuro- genica che lo stesso è in grado di scatenare a livello del follicolo pilifero con la conseguenza di interferire profonda mente con il normale ciclo biologico del capello; queste nuove conoscenze comportano una profonda revisione dei criteri eziopatogenetici, diagnostici e terapeutici di molte patologie del follicolo pilifero (Peters E. et al, 2007).

Fonte: Epitech (grassetto mio)

Numerose evidenze dimostrano che il meccanismo d’azione delle aliamidi è esclusivamente periferico, e dipende dal legame ad un recettore periferico per i cannabinoidi (CB2 or CB2- like) espresso da cellule immunitarie – mastociti in particolare – e dai neuroni sensoriali delle corna dorsali del midollo spinale. Ne deriva la modulazione del rilascio di mediatori coinvolti nell’infiammazione e nel dolore.

Le ricerche sul meccanismo ALIA si sono di recente intrecciate con due filoni dalle incredibili prospettive terapeutiche: quello degli endocannabinoidi e quello degli endovanilloidi. Con gli endocannabinoidi, le aliamidi condividono gli effetti periferici e, probabilmente, il meccanismo d’azione (attivazione di un recettore per i cannabinoidi). Con gli endovanilloidi, interagiscono in modo sinergico, attraverso quello che viene definito “effetto entourage”.

Entrambi questi sistemi endogeni di recente scoperta sono intimamente coinvolti nella protezione dell’organismo, con importanti coinvolgimenti nel controllo di dolore, infiammazione e prurito.

da: Inn.Vet.Med. n°2(9) Aprile 2007

Bibliografia

Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al. Mast cells express a peripheral
cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92:3376-80

Samson MT, Small-Howard A, Shimoda LM, et al. Differential roles of CB1 and CB2 cannabinoid receptors in mast cells. J Immunol. 2003;
170:4953-62

hyperalgesia. Anesthesiol. 2003; 99:1391-401

Rice AS, Farquhar-Smith WP, Nagy I. Endocannabinoids and pain:
spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66:243-56

Ikoma A, Steinhoff M, Stander S et al. The neurobiology of itch. Nat Lambert DM, Di Marzo V. The palmitoylethanolamide and oleamide
Rev Neurosci. 2006; 7:535-47 enigmas : are these two fatty acid amides cannabimimetic? Curr Med Chem. 1999; 6:757-73

Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, et al. The De Petrocellis L, Davis JB, Di Marzo V. Palmitoylethanolamide palmitoylethanolamide enhances anandamide stimulation of human vanilloid VR1 receptors. family: a new class of anti-inflammatory agents? Curr Med FEBS Lett. 2001; 506:253-6 Chem. 2002; 9:663-74

Malan TP Jr, Ibrahim MM, Deng H, et al. CB2 cannabinoid Smart D, Jonsson KO, Vandevoorde S, et al. “Entourage” effects of
receptormediated N-acyl ethanolamines at human vanilloid receptors. Comparison of
peripheral antinociception. Pain. 2001; 93:239-45 effects upon anandamide-induced vanilloid receptor activation and upon anandamide metabolism. Br J Pharmacol. 2002; 136: 452-8

Nackley AG, Makriyannis A, Hohmann AG. Selective activation of Fowler CJ. Pharmacological properties and therapeutic possibilities
cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression for drugs acting upon endocannabinoid receptors. Curr Drug Targets

and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience. CNS Neurol Disord. 2005;4:685-96

2003; 119:747-57

Quartilho A, Mata HP, Ibrahim MM, et al. Inhibition of inflammatory Bolcskei K, Helyes Z, Szabo A, et al. Investigation of the role of TRPV1
hyperalgesia by activation of peripheral CB2 cannabinoid receptors.
Anesthesiology. 2003; 99:955-60 deficient

Malan TP Jr, Ibrahim MM, Vanderah TW, et al. Inhibition of pain responses by activation of CB(2) cannabinoid receptors. Chem Phys
Lipids. 2002; 121:191-200

Sokal DM, Elmes SJ, Kendall DA, et al. Intraplantar injection of anandamide inhibits mechanically-evoked responses of spinal neurones
via activation of CB2 receptors in anaesthetised rats. Neuropharmacology.

2003; 45: 404-11

Hohmann AG. Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical
perspectives. Chem Phys Lipids. 2002; 121:173-90

Farquhar-Smith WP, Rice AS. A novel neuroimmune mechanism in cannabinoid-mediated attenuation of nerve growth factor-induced

Petrosino S, Palazzo E, de Novellis V, et al. Changes in spinal and supraspinal endocannabinoid levels in neuropathic rats.
Neuropharmacol. 2007; 52: 415-422

Singh J, Budhiraja S. Therapeutic potential of cannabinoid receptor ligands: current status. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;
28:177-8

Paus R, Schmelz M, Biro T, et al. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. J Clin Invest. 2006; 116:1174-86

In allegato da scaricare il full text della pubblicazione (ricordiamo che purtroppo il server di ForumAttivo non consente il download agli utenti guest e ciò è indipendente dalla nostra volontà).

Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92:3376-80

File allegati

: Aliamidipubmed.pdf Non hai il permesso di scaricare i file.(1.2 MB) Scaricato 0 volte

Negli ultimi anni, la ricerca nata dall’intuizione della Prof. R.L. Montalcini Nobel per la Medicina nel 1986 ha svelato con precisione i meccanismi che

regolano l’infiammazione. Dall’insulto alla reattività tissutale per rispondere alla noxa e i meccanismi che vengono messi in atto per la riparazione del tessuto stesso.

Tutti questi meccanismi sono determinati da una cellula del sistema immunitario: Il mastocita. Tale cellula è il regista di tutti i processi infiammatori e

di riparazione che i tessuti mettono in atto. Il mastocita è ricco di microgranuli già preformati ed è in grado di produrne altri (in totale quasi un centinaio di mediatori chimici) che in frazioni di secondo vengono liberati (come ad esempio l’istamina, enzimi litici, citochine ,NO, TNF, neurochine pro infiammatorie ecc) atti ad dare lo start al processo infiammatorio, oltre a vari fattori di crescita (es. VEGF,EF FGF ecc.) per iniziare il processo riparativo.

L’importanza del controllo e della modulazione di questa cellula risulta il fattore determinante per il controllo dell’infiammazione e per una corretta riparazione tissutale.

Fisiologicamente tale cellula è controllata a livello locale da sostanze appartenenti alla classe delle ALIAMIDI, che grazie alla capacità di legarsi ad

un recettore espresso dal mastocita, il CB2, hanno il compito di controllare l’infiammazione e di permettere una corretta ed efficace riparazione dei

tessuti. In condizione di sovra stimolazione tali sostanze non risultano sufficienti per un corretto controllo rendendo il mastocita privo di "freno" quindi

amplificando il danno tissutale. La nuova frontiera terapeutica di biomodulazione, in linea con il fisiologico processo riparativo, ha reso disponibile una

nuova classe di molecole in grado di controllare tale meccanismo rendendo disponibile un nuovo strumentario terapeutico nelle mani degli operatori

sanitari quali i Farmacisti.

Fonte: www.felletti.it/reattivita_tissutale.pdf

In allegato un PDF-PPT esplicativo a cura del Dr. Migliaccio sul meccanismo ALIA e la ricerca.

File allegati

: MIGLIACCIO.pdf Non hai il permesso di scaricare i file.(12.6 MB) Scaricato 2 volte

Il sistema dei cannabinoidi/endocannabinoidi - effetti

Il sistema dei cannabinoidi/endocannabinoidi mediante il recettore CB1 è noto influenzare la fase precoce della gravidanza.

Uno studio di Wang e Colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, ha dimostrato che il bilanciamento tra la sintesi dell’anandamide, un agonista endogeno dei recettori dei cannabinoidi, da parte dell’enzima NAPE-PLD e la sua degradazione mediante l’enzima FAAH, crea un appropriato tono dell’anandamide, fondamentale per il normale sviluppo embrionale, per il trasporto attraverso l’ovidotto, per l’impianto e la gravidanza.
Gli effetti avversi degli elevati livelli di anandamide, come conseguenza dell’inattivazione dell’enzima FAAH, sono mimati dalla somministrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo ( THC ), il principale costituente psicoattivo della marijuana, che provoca un aumento del segnale via CB1.

I tentativi fatti per comprendere i meccanismi responsabili delle proprietà psicoattive di THC hanno portato alla scoperta dei recettori dei cannabinoidi e dei loro ligandi endogeni, gli endocannabinoidi.

Attualmente sono stati identificati 2 tipi di recettori dei cannabinoidi: tipo 1 ( CB1) e tipo 2 ( CB2 ).

I recettori CB1 e CB2 sono ampiamente distribuiti anche nelle cellule somatiche non neuronali degli organi periferici, tra cui il sistema riproduttivo.

Questo può spiegare gli effetti della marijuana e del THC su molteplici aspetti della fisiologia riproduttiva, tra cui la secrezione delle gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria, la secrezione degli steroidi sessuali da parte delle gonadi, la produzione di sperma, l’ovulazione, la capacitazione spermatica, la fertilizzazione, la fase iniziale dello sviluppo embrionale, l’impianto dei blastociti nell’endometrio uterino, le funzioni placentari, la crescita fetale, il numero delle gravidanze portate a termine, la lattazione, lo sviluppo post-natale e la crescita di cellule maligne della mammella e della prostata.

L’aberrante funzionamento dei sistemi di segnale dell’anandamide negli embrioni e nell’ovidotto nelle donne può portare a gravidanza ectopica nell’ovidotto e/o ad alterata fertilità.

Simili effetti avversi si possono presentare con l’abuso di marijuana nelle donne in età riproduttiva.

E’ stato osservato che le donne che fumavano tabacco presentano un’aumentata incidenza di gravidanza ectopica.

Una ridotta attività periferica dell’enzima FAAH è associata ad aborto spontaneo nelle donne.

Poiché l’anandamide è stato il primo endocannabinoide ad essere scoperto, le funzioni biologiche dei recettori CB1 sono stati studiate più estensivamente rispetto a quelle dei recettori CB2.

Il sistema di segnale dell’anandamide è direttamente coinvolto in diversi processi fisiologici.

Poiché i ligandi cannabinergici hanno un ruolo fisiologico, i farmaci che agiscono sui segnali dell’anandamide possono produrre un’ampia varietà di effetti indesiderati che potrebbero limitare le loro applicazioni.

Ad esempio, l’impiego clinico di THC è limitato dalle sue proprietà psicoattive.

Sono stati sviluppati farmaci che hanno come bersaglio i recettori dei cannabinoidi. Il Rimonabant ( Acomplia ) è un antagonista CB1 che trova indicazione nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità.

Un approccio alternativo è quello di agire sulla rimozione e degradazione dell’anandamide. I livelli basali di anandamide nel cervello e negli organi periferici sono sufficientemente bassi.Questo endocannabinoide è rapidamente rilasciato e degradato localmente. Pertanto, i farmaci che prevengono la ricaptazione dell’anandamide e l’idrolisi potrebbero avere utilità clinica.

Per la loro azione, i farmaci che agiscono sui recettori CB1 ( Rimonabant ) o sulla degradazione dell’anandamide potrebbero essere causa di gravi effetti nelle donne in età riproduttiva e nelle donne in gravidanza. ( Xagena2006 )

Bibl. Schuel H, J Clin Invest 2006; 116: 2087-2090

Fonte: http://www.xapedia.it/reumatologia/show.php?a=11430&l=t&w=THC grassetto mio

Gel alle ALIAmidi per Vulvodinia (vestibolite) • VULVODINIA.INFO